器審中心專家權威解讀：醫療器械設計和開發輸入要求
近日，器審中心發文《醫療器械設計和開發輸入要求和應用》，結合醫療器械設計和開發輸入相關標準和法規要求，對設計和開發輸入在醫療器械產品性能評價中的應用進行探討。摘要如下：
1、醫械設計和開發輸入要求行業標準
YY/T0287-2017（ISO 13485:2016，IDT）《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》對設計和開發輸入內容進行了具體規定，并對YY/T0287-2003進行了完善，輸入應包括：根據預期用途規定的功能、性能和安全要求；適用的法律、法規要求；適用時，以前類似設計提供的信息；設計和開發所必需的其他要求；風險管理的輸出；對輸入進行評審，確保輸入是充分和適宜的，要求應完整、清楚，并且不能自相矛盾。
2、質量管理體系法規重視設計和開發輸入作用
在醫療器械質量體系法規中，我國在2000年發布的《醫療器械生產企業質量體系考核辦法》規定了設計開發、產品檢驗等過程的質量管理要求。在對《醫療器械生產質量管理規范（試行）》相關內容修訂后，2014年12月發布的《醫療器械生產質量管理規范》中要求：設計開發輸入應當包括預期用途規定的功能、性能和安全要求；法規要求；風險管理控制措施和其他要求；對設計和開發輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄。
與我國法規設計和開發輸入要求相比，美國FDA醫療器械法規對設計和開發要求更為具體，設計和開發內容在1997年美國FDA公布的“醫療器械質量體系規范”（FDA 21 CFR 820）中納入醫療器械質量管理體系法規，要求生產企業建立并保持從設計開發到服務全過程控制的質量管理體系。包括：制造商應建立和維護程序，應確保對器械相關的設計要求適當，討論包括使用者和患者需求的器械預期用途，要求輸入時應建立機制以應解決不完整、模糊和有沖突的要求，輸入應形成文件并進行評審和批準等。
鑒于法規、標準文本的簡潔和原則性，部分概念和要求可能造成對相關要求的誤解或忽視，為進一步闡述對設計和開發過程的要求，FDA在發布的《醫療器械生產商的設計控制指南》中對質量管理體系法規設計控制章節（FDA 21 CFR 820.30）進行了說明，在對設計和開發計劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉換、變更等要求進一步明確，其中關于設計和開發輸入要求占據了最大的篇幅。
首先強調設計和開發輸入為后續輸出和確認等階段構筑基礎，因此通過設計和開發輸入形成設計需求的堅實基礎是最重要的設計控制活動，要求重視設計輸入對設計和開發過程、產品質量和設計和開發過程返工等方面的影響，切實把輸入的要求作為認真遵循的原則。
其次，指南要求對設計和開發輸入的產品概念進行詳細闡述，擴展并轉化為一套完整的詳細記錄到工程水平的設計輸入要求集合。輸入是由產品開發人員將用戶和/或患者需求轉化為可在實施前進行確認的一套要求，同時也需要生產人員、關鍵供應商等的支持和全面參與，以確保輸入要求的完整。
再次，輸入要注意對術語和相關信息的準確理解和甄別，避免因對相關情況的不正確假設造成后續設計和開發工作中的溝通不暢和后期輸出的偏差。
最后，需要強調的是設計輸入的全面性，尤其是對于首次實施設計和開發的生產商。為更清晰闡述設計和輸入內容要求，將其概述為三類要求：規定器械功能上的具體要求，重點包括器械的使用操作、輸入和結果輸出等；性能要求規定器械必須達到多少量值或什么程度，解決諸如速度、強度、響應時間、準確度、操作限制等問題，這包括使用環境的定量表征，包括例如溫度、濕度、震動、振動和電磁兼容性等，關于器械可靠性和安全性的要求也符合該類別；接口要求規定了對外部系統兼容性至關重要的器械特性，具體來說，是那些需授權給外部系統并且不受開發人員控制之下的特征，其中在每個器械中均非常重要的是與使用者和/或患者的接口。
設計和開發輸入范圍取決于器械的復雜性和風險情況，一般應包括功能、性能、安全性和監管方面的要求，要求的內容應以工程術語在設計輸入要求中明確說明。對于設計和開發輸入應投入足夠的時間和資源保證輸入的完整和全面，輸入階段花費時間占總項目時間的30%以上。
在驗證中不可避免會出現需變更設計輸入的情況，設計輸入要求的變更應受到控制，糾正一個問題的設計變更可能會產生一個必須解決的新問題，設計和開發整個過程中出現的變更均應評估對產品實現總體的影響。
3、設計和開發輸入在產品性能評價中應用日益增加
隨著醫療器械注冊相關法規完善，醫療器械監管中對產品性能評價重點從最終產品質量控制轉向生產企業研發生產全過程，產品性能評價方式由倚重終產品檢測變為產品性能檢測和評價并重。2014年公布實施《醫療器械注冊管理辦法》中重要變化體現在醫療器械產品生物相容性、臨床評價方式上，改變了由主要通過試驗評價產品相關性能的模式?，F行《醫療器械注冊管理辦法》及配套法規，在生物相容性評價研究資料包括產品所用材料的描述及與人體接觸的性質、對于現有數據的評價等內容，臨床性能評價中新增加了通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據開展評價的路徑。
產品設計和開發輸入時需要從制造材料、結構設計、工作原理、作用機理、生產工藝等方面加強同類/前代產品信息的檢索收集，深入認識理解開發產品，同時加強對法規、標準、臨床使用信息的收集，以同類/前代產品和相關科學研究報道數據為基礎，結合臨床使用需求，構建產品性能評價體系。設計和開發輸入是產品性能評價體系構建基礎，同時通過設計和開發輸入數據為性能評價提供支持可以減少不必要的試驗，提升設計和開發的效率。
按照《醫療器械注冊管理辦法》的要求，注冊申報資料來源于質量管理體系控制下產品研制、生產制造等過程形成的體系文件，除產品自身檢測數據外，其余證明產品安全有效性的證據大多直接或間接來源于設計和開發的輸入。
4、設計和開發輸入在產品性能評價應用仍需加強
設計和開發輸入在法規對產品性能評價中應用日益增加，但行業對醫療器械設計和開發輸入的重視程度仍有待提高，輸入質量良莠不齊，行業整體在設計和開發輸入投入的時間與美國FDA《醫療器械生產商的設計控制指南》推薦的超過項目整體時間30%要求具有較大差距。在醫療器械產品性能評價方面，因為設計和開發輸入的不充分，醫療器械產品性能評價工作與研發過程相互脫節的現象，有三種情況應該得到重視：①因輸入不充分，設計和開發中不斷進行變更，造成變更控制失控，遺留風險隱患；②輸入資料不充分，未對設計和開發工作提供充分的支持，設計和開發系統性差導致性能研究數據、產品性能評價關聯性差，性能評價結論支持依據不充分；③對產品性能要求和評價支持依據有重大缺失，設計和開發階段忽視了對相關性能的研究和評價，在提交技術審評對產品性能評價資料的要求時，脫離設計和開發過程編制產品性能評價報告。
質量管理體系中設計和開發等過程系統性強，一個過程的輸出直接形成下一個過程的輸入，設計和開發輸入的變更將可能對整個產品輸出、驗證、確認和設計轉換產生影響，甚至造成相關工作的重新開展。對于輸入不充分造成的頻繁變更帶來的風險，美國FDA 《醫療器械生產商的設計控制指南》提醒糾正一個問題的設計變更可能會產生其它新的問題，設計和開發過程要重視變更的整體影響。2015年公布施行的《境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）》加強了產品性能評價工作中技術審評與注冊質量管理體系核查的結合，設計和開發程序文件、計劃書、決定書、評審報告等內容是審評人員在現場審評過程中主要關注點之一，通過對輸入及其變更的關注，現場審評將進一步識別和控制輸入不充分造成的設計和開發變更遺留的風險。
在醫療器械性能評價中，研究數據和產品性能評價關聯性對評價報告結論具有關鍵性影響，如果充分將已有數據和性能研究數據有機結合會產生事半功倍的效果，反之如果研究數據因為和性能評價相關性差，就會出現事倍功半的結果。以產品性能研究和臨床評價為例，收集的比對產品臨床數據應該與開展性能研究時對比產品一致，設計和開發全過程應有明確的產品根據預期用途所確定功能、性能、可用性和安全要求，并明確參考產品（一個或多個）的信息。
輸入是產品設計和開發的起點，好的開始是成功的一半，設計和開發輸入應盡量清楚完整地做好產品在材料、結構、性能、作用機理，以及適用的法規和標準等范圍內資料的收集、分析，并對關鍵信息進行論證確認，以避免因對相關需求不正確假設產生的后果。設計和開發輸入信息要盡可能詳細和定量表述，對于輸入階段無法定量的因素，可以將相關要求確定后，以待定數值或待定區間來表述要求，并提請階段評審時評估該項要求對輸入完整性的影響，制定在設計和開發過程跟蹤的要求，以減少不完整輸入對產品實現的影響。
監管法規明確要求醫療器械申請人應建立與產品研制、生產有關的質量管理體系，并保持運行，注冊申報資料是質量管理體系控制下，在設計開發、生產制造等過程中形成的體系文件的一部分。因法規意識淡薄，輸入資料有重大要素缺失，會導致在技術審評時提出補充提交性能研究或評價資料。產品設計和開發是一個系統性很強的過程，在完成輸出后，還進行了確保設計和開發輸出滿足輸入要求的驗證、確保產品滿足規定的應用要求和預期用途要求確認、設計和開發輸出向制造轉換等。產品性能評價貫穿在設計和開發各階段，補充收集輸入信息來完善產品性能評價，相關信息會具有較強的主觀性，以打哪指哪的方式針對性進行信息的輸入，評價過程會受主觀傾向影響，同時也很難評估和控制輸入變更對過程整體的影響。脫離質量管理體系編寫產品性能評價資料時，支持依據和產品性能之間油水分離，甚至是關公戰秦瓊的情形，用看似詳實，實則相互之間無關聯性的數據來評價產品性能，難以完成支持產品安全有效的評價報告。
一、設計和開發的概念：
1、設計——設計是把計劃、規劃、設想、（甚至幻想）通過視覺的形式傳達出來的過程，是一種造物活動。
2、研發（開發）——產品研發是指創造性研制新產品或改良原有產品或仿制已有產品的發明、組合、增減、革新等活動的過程。
二、設計和開發的一般過程：
1、設計和開發的策劃；
1) 建立設計和開發的程序
2) 成立相應的隊伍
3) 提出設想
2、設計和開發的輸入：
1) 根據要求提出產品的功能、性能和安全要求；
2) 搜集使用的法律、法規；
3) 搜集同類產品的相關信息；
4) 風險管理要求。
3、設計和開發的輸入內容。（經評審、確認、批準后應形成文件，文件包括：
1) 預期用途;
2) 性能、功效（包括儲存搬運和維護）；
3) 對患者和使用者的要求；
4) 人員、設備、生產環境等要求；
5) 安全性和可靠性；
6) 毒性和生物相容性（如果有）；
7) 電磁兼容性；
8) 公差或極限公差；
9) 檢驗儀器（包括過程檢驗和出廠檢驗）；
10) 適用的法律、法規要求；
11) 強制性標準及推薦性標準；
12) 產品所適用的材料；
13) 產品適用壽命；
14) 滅菌要求（如果有）。
4、設計和開發的輸出：
1) 設計輸出首先應滿足設計輸入的要求。
2) 給出所需材料、組件、部件的技術要求或接收準則；
3) 生產工藝及工藝過程及其生產設備；
4) 產品圖紙和部件清單；
5) 產品標準；
6) 生產所需環境；
7) 檢驗程序、方法及其設備；
8) 包裝及包裝標記；
9) 追溯標記（銘牌）；
10) 最終產品（樣品或樣機）；
11) 安裝及適用說明書及其所需要的工程技術人員；
12) 設計和開發的記錄。
5、設計和開發的評審：
設計和評審是為了確保設計和開發的結果的適宜性、有效性，是否達到規定的目標所進行的系統活動。其目的是評價設計和開發各階段的結果是否滿足設計的要求，是否滿足法律法規的要求；找出存在的問題，提出解決問題的措施，在早期避免產品的不合格。
設計和和開發各階段評審的內容：
1) 設計是否滿足所有規定的要求；
2) 輸入的內容是否滿足設計和開發的要求；
3) 產品性能的壽命周期數據的科學性和依據是否充分；
4) 設計和開發的能力是否滿足了設計的要求（包括專業技術人員、資金設備、場地等）；
5) 產品對環境的影響；
6) 設計是否滿足設計和操作要求；
7) 選擇的材料是否適宜；
8) 部件是否具有可靠性、可獲得性，維修服務是否具有可維護性；
9) 公差的設計在滿足要求的前提下是否考慮了互換或替代（為部件的加工、采購和維修留有余地）；
10) 設計實施計劃技術上是否可行（如生產、安裝、檢驗等）；
11) 設計過程是否進行了安全要素的風險分析；
12) 設計是否合理并達到預期醫療用途；
13) 產品的包裝是否符合要求；
14) 設計過程中等更改效果控制如何？問題是否得以發現并得到糾正；
15) 設計和開發的進度的評審。
6、設計和開發的驗證：
為確保設計和開發的輸出滿足輸入的要求，依據策劃的安排對設計和開發進行驗證。
設計和開發的驗證方法或要求：
1) 對設計的數據或要求采取不同的方法進行計算和驗證；
2) 與類似設計進行比較；
3) 制作樣機試驗和演示(如穩定性)；
4) 對樣機進行自測；
5) 請第三方檢測；
6) 對文件的評審（由有經驗的人員或專家對設計和開發文件進行評審）。
7、設計和開發確認：
為確保產品能夠滿足規定的適用要求或已知預期用途要求，應依據所策劃的安排對設計和開發進行確認。
評價方法：
1) 進行臨床評價；
2) 模擬對比評價；
3) 性能評價（檢驗和試驗）；
4) 家用儀器實際使用評價等。
8、設計和開發更改和設計更改評審：
1) 導致設計更改的原因：
2) 設計階段所產生的錯誤；
3) 設計后期發現在制造、安裝、維修等環節的問題；
4) 監管部門技術審評提出的設計更改；
5) 法規要求的更改（安全性要求、標準升級、強制性標準的執行等）；
6) 風險分析所要求的更改；
7) 上市后發生不良事件因設計缺陷引起的更改等。
以上更改都需進行評審。
9、設計轉換
三、設計和開發過程所涉及的規范性文件、技術文件及其記錄
（一）設計開發文件：
（二）物單料設備清單：
（三）產品技術標準：
（四）技術圖紙：
（五）生產工藝指導書、操作規程、檢驗規程等。
設計開發文件清單
1、項目建議書；
2、項目任務書；
3、項目計劃書；
4、項目輸入清單；
5、風險管理制度及計劃；（見后頁制度）
6、可行性報告；
7、產品技術報告；
8、設計變更評審表及記錄；
9、試產報告；
10、設計各階段驗證記錄及報告；
11、設計各階段評審記錄報告；
12、工藝驗證記錄；
13、工藝紀律檢查報告。
技術文件清單
01、注冊產品標準
02、產品圖紙
03、標簽圖
04、合格證圖
05、包裝圖
06、采購標準
07、工藝流程圖
08、工藝文件
09、說明書
10、風險管理
11、設計開發計劃
12、設計任務書
13、設計評審記錄
14、設計驗證記錄
15、設計確認記錄
16、自測報告
